Kate & Humphrey og deres 3 ulv unger (Stinky, Claudette og Runt) er lykkeligt forbereder sig på at fejre deres første vinter sammen, når deres mindste hvalp, Runt, mystisk forsvinder. De må nu gå på en ny rejse på tværs af ørkenen for at finde og bringe tilbage Runt inden vinteren sneen blokere deres vej hjem. Det er deres største eventyr endnu, fyldt med action og spænding samt masser af humor og hjertevarmende øjeblikke, der blev leveret i den første biografpremiere. Mens deres eventyr ikke ender helt som planlagt, Kate & Humphrey opdage, at "Hjem er hvor familien er."